一、 編制目的

本指導原則旨在為注冊人對體外診斷試劑的許可事項變更提供技術(shù)指導，同時(shí)為藥品監督管理部門(mén)對該部分資料的技術(shù)審評提供依據。

二、 適用范圍

本指導原則適用于體外診斷試劑的許可事項變更。包括主要原材料供應商的變更,檢驗方法的變更,分析性能的變更,產(chǎn)品技術(shù)要求的變更,陽(yáng)性判斷值或參考區間的變更,產(chǎn)品穩定性的變更,包裝規格的變更,適用儀器的變更,生產(chǎn)地址的變更,增加適用樣本類(lèi)型的變更,增加適用人群的變更, 增加臨床適應癥的變更以及其他可能改變產(chǎn)品安全有效性的變更。

本指導原則不適用于以下情況：

（1）產(chǎn)品的設計或技術(shù)原理改變：組成成分、主要原材料（如抗原抗體、引物探針）、量值溯源、反應原理等發(fā)生實(shí)質(zhì)性改變。

（2）產(chǎn)品的臨床意義改變：具有新的預期用途或者使用目的,如影響醫療決策的制定等。

（3）其他對產(chǎn)品安全有效性產(chǎn)生重大影響的改變：如降低產(chǎn)品的安全有效性，為應對已知的風(fēng)險、不良事件等改變產(chǎn)品的分析性能導致臨床性能顯著(zhù)降低的情況。

三、 基本原則

（一）基于風(fēng)險的變更管理

注冊人應根據變更的性質(zhì)，在進(jìn)行風(fēng)險分析的基礎上，采用科學(xué)合理的方式進(jìn)行產(chǎn)品變更的設計驗證和/或確認，評估變更對于產(chǎn)品分析性能和/或臨床性能的影響；并提交與產(chǎn)品變化相關(guān)的的產(chǎn)品風(fēng)險管理資料。

在結果顯示變更對產(chǎn)品的安全有效性不造成顯著(zhù)影響，并且不引發(fā)新的風(fēng)險或者顯著(zhù)改變現有風(fēng)險的情況下，進(jìn)行許可事項變更。

（二）基于技術(shù)分析的變更管理

注冊人應根據變更的類(lèi)型，從產(chǎn)品設計的角度分析和考量變化部分對產(chǎn)品安全性、有效性可能產(chǎn)生的影響，在此基礎上制定驗收標準并自行選擇適當的研究方法，然后對變更后產(chǎn)品的性能進(jìn)行驗證和/或確認；并提交非臨床研究資料或者臨床資料等。不對具體變更情況所需提交資料的類(lèi)型進(jìn)行限定。

如同時(shí)發(fā)生多項變更，注冊人應分別評估每項變更，并將這些變更作為整體綜合考慮對產(chǎn)品安全有效性的影響。

如先后發(fā)生多次變更，注冊人應將變更后的產(chǎn)品與變更前或者同類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行比較,并注意考慮累積效應對產(chǎn)品安全有效性的影響。

如產(chǎn)品組成或者配合使用的其他產(chǎn)品發(fā)生變更，注冊人還應考慮檢測系統使用方法或性能的變更對產(chǎn)品安全有效性的影響。

（三）結合產(chǎn)品質(zhì)量管理體系的變更管理

注冊人應當有效的識別產(chǎn)品設計和開(kāi)發(fā)的更改，確定其對產(chǎn)品安全有效性影響的重要程度，在此基礎上進(jìn)行相應的管理，包括涉及更改的設計輸入、不同階段的輸出、評審、驗證、確認和風(fēng)險管理。

注冊人應將上述控制產(chǎn)品設計和開(kāi)發(fā)更改的程序和過(guò)程及結果形成文件記錄，適用時(shí)在注冊申報資料中包含或引用上述文檔，以證明符合設計開(kāi)發(fā)更改的要求。

四、 具體要求

（一）變更描述

注冊人需根據產(chǎn)品具體變更情況提供相應的說(shuō)明及對比表，包括以下情形：

（1）主要原材料供應商的變更

（2）檢驗方法的變更

（3）分析性能的變更

（4）產(chǎn)品技術(shù)要求的變更

（5）陽(yáng)性判斷值或參考區間的變更

（6）產(chǎn)品穩定性的變更

（7）包裝規格的變更

（8）適用儀器的變更

（9）生產(chǎn)地址的變更

（10）增加適用樣本類(lèi)型的變更

（11）增加適用人群的變更

（12）增加臨床適應癥的變更

（13）其他可能改變產(chǎn)品安全有效性的變更

（二）變化部分對產(chǎn)品安全性、有效性影響的論述

1. 從風(fēng)險管理的角度，分析并說(shuō)明變化部分對產(chǎn)品安全性、有效性可能產(chǎn)生的影響。

1.1 風(fēng)險分析

注冊人應從產(chǎn)品的預期用途和與安全性有關(guān)的特征等方面，分析并識別變更的情況對于產(chǎn)品風(fēng)險狀態(tài)的影響。

1.2 風(fēng)險評價(jià)

在上述風(fēng)險分析的基礎上，評價(jià)是否可能引發(fā)新的風(fēng)險或者顯著(zhù)改變現有風(fēng)險。

對于引發(fā)新的風(fēng)險或者顯著(zhù)改變現有風(fēng)險的情況（例如在影響醫療決策方面具有臨床意義的變更），需按照新產(chǎn)品進(jìn)行注冊申報。

對于識別的總體風(fēng)險狀態(tài)未發(fā)生顯著(zhù)改變的情況，描述如何進(jìn)行相應的驗證和/或確認。

1.3 風(fēng)險控制

針對上述變更的情況，執行相應的驗證和/或確認并描述其結果的有效性。如未采取相關(guān)措施，應充分說(shuō)明理由。

1.4 風(fēng)險可接受性評定

驗證和/或確認后未發(fā)現新風(fēng)險或現有風(fēng)險的顯著(zhù)改變，則可進(jìn)行許可事項變更。

驗證和/或確認后發(fā)現非預期的新風(fēng)險或現有風(fēng)險的顯著(zhù)改變，則需按照新產(chǎn)品進(jìn)行注冊申報。

2. 從技術(shù)分析的角度，分析并說(shuō)明變化部分對產(chǎn)品安全性、有效性可能產(chǎn)生的影響。

2.1產(chǎn)品性能評估

針對具體變更的情況，應對產(chǎn)品的安全性、有效性（如產(chǎn)品注冊證及其附件載明的內容）重新進(jìn)行評估，包括分析性能的驗證和/或臨床性能的確認等。

2.2研究方案的制定

1）推薦使用已建立的標準方法（如相關(guān)技術(shù)審查指導原則推薦的研究方法和驗收標準，行業(yè)內公認的性能指標和檢驗方法等）用于驗證和/或確認變化部分對產(chǎn)品安全性、有效性的影響。

如采用其他替代方法，應充分說(shuō)明其科學(xué)合理性。

2）說(shuō)明評價(jià)內容（如正確度、陽(yáng)性判斷值等）和研究方法（包括非臨床研究和/或臨床試驗）的選擇依據以及驗收標準。

2.3支持變更的證據

如果驗證和/或確認的結果顯示未產(chǎn)生任何非預期的安全性或有效性問(wèn)題，則可進(jìn)行許可事項變更。

需同時(shí)滿(mǎn)足下述條件：

1）驗證和確認的結果以及結論表明性能指標在可接受范圍內。

2）變更后產(chǎn)品的性能與之前批準的性能聲明相比沒(méi)有顯著(zhù)的改變。

如果驗證和/或確認的結果顯示產(chǎn)生安全性或有效性的問(wèn)題或者不能充分證明變更對產(chǎn)品安全性、有效性的影響，則需按照新產(chǎn)品進(jìn)行注冊申報。

五、 資料要求

注冊人應根據具體變更情況，基于變化部分對產(chǎn)品安全性、有效性影響的風(fēng)險管理和技術(shù)分析，采用適當的方法進(jìn)行相應的研究并提交資料。

一般包含研究方案、報告和數據；適用時(shí)應以對比表形式詳細說(shuō)明變更的具體內容。

下列的變更情況原則上應提交臨床試驗或者方法學(xué)比對資料：

（1）增加適用樣本類(lèi)型的變更。

（2）增加適用人群的變更。

（3）增加臨床適應癥的變更。

（4）其他由于主要原材料供應商、檢驗方法、分析性能等變化顯著(zhù)影響產(chǎn)品臨床性能的變更。
變更案例

（一）適用于許可事項變更的情況

驗證和/或確認的研究可參考下述內容。

案例 1-2: 主要原材料供應商的變更

案例 1

1.變更描述:

磁微粒是采用化學(xué)發(fā)光免疫分析方法的病原體特異性IgM檢測產(chǎn)品的主要原材料，其供應商由外部來(lái)源改為內部自制。變更前后的磁微粒具有相同的理化屬性，且在檢測管中的濃度和體積相同。

2.變化部分對產(chǎn)品安全性、有效性可能產(chǎn)生的影響:

2.1基于風(fēng)險管理的評價(jià)

磁微粒來(lái)源的變更未造成技術(shù)原理或預期用途的改變。

識別的總體風(fēng)險狀態(tài)未改變，即未出現新的風(fēng)險或現有風(fēng)險無(wú)顯著(zhù)變化。

2.2驗證&確認研究的技術(shù)分析

采用與產(chǎn)品注冊時(shí)相同的研究方法和驗收標準或者已建立的標準方法進(jìn)行測試,用來(lái)驗證和確認變更對于分析性能和/或臨床性能的影響，包括如下內容：

分析性能

a.空白限和檢出限

b.精密度

c.分析特異性

d.診斷靈敏度

臨床評價(jià)d. 針對磁微粒來(lái)源的變更對產(chǎn)品臨床性能的影響開(kāi)展研究。

如果分析性能評估以及臨床評價(jià)的結果顯示未發(fā)現新風(fēng)險或現有風(fēng)險顯著(zhù)改變，并且未產(chǎn)生任何非預期的安全性或有效性問(wèn)題，則支持變更。

案例2

1.變更描述:

抗原是乙型肝炎表面抗原檢測質(zhì)控品中的主要原材料，由供應商A生產(chǎn)。主要原材料的變更是為抗原確定一個(gè)符合相同規格的替代合格供應商B，而抗原本身的性質(zhì)未發(fā)生變化。

2.變化部分對產(chǎn)品安全性、有效性可能的產(chǎn)生影響:

2.1基于風(fēng)險管理的評價(jià)

抗原的供應商變更未造成技術(shù)原理或預期用途的改變。

識別的總體風(fēng)險狀態(tài)未改變，即未出現新的風(fēng)險或現有風(fēng)險無(wú)顯著(zhù)變化。

2.2驗證&確認研究的技術(shù)分析

采用與產(chǎn)品注冊時(shí)相同的研究方法和驗收標準,對新的供應商B以及對原材料的性能進(jìn)行評價(jià)，用來(lái)驗證變更對于分析性能的潛在影響，包括如下內容：

a.原材料規格

b.供應商出具的質(zhì)量分析證書(shū)中的技術(shù)指標和驗收標準

c.入廠(chǎng)檢驗的技術(shù)指標和驗收標準

d.產(chǎn)品的賦值資料等

如果驗證和確認的結果表明變更后抗原的技術(shù)指標在可接受范圍內，并且變更后產(chǎn)品的性能與之前批準的性能聲明沒(méi)有顯著(zhù)改變；則支持變更。

案例3: 分析性能的變更

1.變更描述:

增加有關(guān)患者樣本人抗小鼠抗體（HAMA）干擾檢測的警告。

2.變化部分對產(chǎn)品安全性、有效性可能的產(chǎn)生影響:

2.1基于風(fēng)險管理的評價(jià)

干擾物質(zhì)的變更未造成技術(shù)原理或預期用途的改變。

識別的總體風(fēng)險狀態(tài)未改變，即未出現新的風(fēng)險或現有風(fēng)險無(wú)顯著(zhù)變化。

2.2驗證&確認研究的技術(shù)分析

采用已建立的標準方法或指導原則推薦的方法進(jìn)行人抗小鼠抗體干擾研究,用來(lái)驗證并支持變更的性能聲明。

如果驗證的結果支持變更的性能聲明且未降低產(chǎn)品的安全有效性，則支持變更。

案例4:參考區間的變更

1.變更描述:

基于更加嚴格的人群入選標準，丙氨酸氨基轉移酶試劑盒的參考區間由7-40U/mL變更為14-63U/mL。

2.變化部分對產(chǎn)品安全性、有效性可能的產(chǎn)生影響:

2.1基于風(fēng)險管理的評價(jià)

參考區間的變更未造成技術(shù)原理或預期用途的改變。

識別的總體風(fēng)險狀態(tài)未改變，即未出現新的風(fēng)險或現有風(fēng)險無(wú)顯著(zhù)變化。

2.2驗證&確認研究的技術(shù)分析

采用標準化的研究方法，排除肝功能異?；蛘咂渌蛩匾疝D氨酶升高的人群，重新入選健康正常人樣本建立參考區間。

案例5: 適用儀器的變更

1.變更描述:

采用化學(xué)發(fā)光免疫分析方法的試劑盒，在其適用儀器的分析儀系列中加入新的型號。增加的儀器型號在硬件和軟件上均有更新，可能影響檢測性能。

2.變化部分對產(chǎn)品安全性、有效性可能的產(chǎn)生影響:

2.1基于風(fēng)險管理的評價(jià)

與已批準的儀器型號相比，新的型號未造成技術(shù)原理或預期用途的改變。

識別的總體風(fēng)險狀態(tài)未改變，即未出現新的風(fēng)險或現有風(fēng)險無(wú)顯著(zhù)變化。

2.2驗證&確認研究的技術(shù)分析

采用與產(chǎn)品注冊時(shí)相同的研究方法和驗收標準或者已建立的標準方法進(jìn)行研究,用來(lái)驗證新的型號對試劑盒分析性能的潛在影響，包括如下內容：

a.精密度重復性中間精密度或再現性

b.測量范圍

c.準確度

方法學(xué)比較/性能一致性研究

d.分析靈敏度

如果驗證的結果表明試劑盒配合新的儀器型號使用的性能在可接受范圍內，并且與之前批準的性能聲明相比沒(méi)有顯著(zhù)改變；則支持變更。

案例6:增加適用人群的變更

1.變更描述:

ABO血型抗原檢測卡的預期適用人群增加新生兒。

2.變化部分對產(chǎn)品安全性、有效性可能的產(chǎn)生影響:

2.1基于風(fēng)險管理的評價(jià)

產(chǎn)品的設計未發(fā)生變化。僅是變更了產(chǎn)品的預期用途，即增加了適用人群。

未能識別總體風(fēng)險的變化。

2.2驗證&確認研究的技術(shù)分析

采用相關(guān)產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導原則推薦的研究方法和驗收標準進(jìn)行驗證和確認,包括如下內容：

分析性能評估：

a.使用各ABO血型新生兒紅細胞樣本（包括弱凝集樣本、直接抗人球蛋白試驗陽(yáng)性樣本等）進(jìn)行靈敏度、特異性、重復性以及與試管法的比對試驗研究。

b.樣本的穩定性

臨床評價(jià)：

c.針對新生兒人群開(kāi)展研究。

如果分析性能評估以及臨床評價(jià)的結果顯示未發(fā)現新風(fēng)險或現有風(fēng)險顯著(zhù)改變，并且未產(chǎn)生任何非預期的安全性或有效性問(wèn)題，則支持變更。

案例7: 增加臨床適應癥的變更

1.變更描述:

人表皮生長(cháng)因子受體2基因擴增檢測試劑盒（熒光原位雜交法）的適應癥原為乳腺原發(fā)性浸潤癌，現增加胃及胃食管結合部腺癌。

2.變化部分對產(chǎn)品安全性、有效性可能的產(chǎn)生影響:

2.1基于風(fēng)險管理的評價(jià)

產(chǎn)品的設計未發(fā)生變化。僅是變更了產(chǎn)品的預期用途，即增加了臨床適應癥。

未能識別總體風(fēng)險的變化。

2.2驗證&確認研究的技術(shù)分析

采用相關(guān)產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導原則推薦的研究方法和驗收標準進(jìn)行驗證和確認,包括如下內容：

分析性能評估：

a. 樣本的穩定性

b. 靈敏度

c. 陰、陽(yáng)性符合率

使用腸型、彌漫型、混合型胃癌，良性疾?。?/span>包含IHC檢測結果為HER2（2+）的樣本）以及正常胃組織等進(jìn)行方法學(xué)比較研究。

d. 精密度

批內、批間、日間、人員間和室間精密度

e. 陽(yáng)性判斷值確定

可參考臨床指南性文件建立陽(yáng)性判斷值，并采用具有統計學(xué)意義數量的樣本對判讀規則以及預設陽(yáng)性判斷值進(jìn)行驗證。

臨床評價(jià)：

f. 針對胃及胃食管結合部腺癌適應癥開(kāi)展研究。

如果分析性能評估以及臨床評價(jià)的結果顯示未發(fā)現新風(fēng)險或現有風(fēng)險的顯著(zhù)改變，并且未產(chǎn)生任何非預期的安全性或有效性問(wèn)題，則支持變更。

案例8: 樣本類(lèi)型的變更

1.變更描述:

血糖試紙的原樣本類(lèi)型為新鮮毛細血管全血，變更增加樣本類(lèi)型靜脈全血。

2.變化部分對產(chǎn)品安全性、有效性可能的產(chǎn)生影響:

2.1基于風(fēng)險管理的評價(jià)

產(chǎn)品的設計未發(fā)生變化。僅是變更了產(chǎn)品的預期用途，即增加樣本類(lèi)型。

未能識別總體風(fēng)險的變化。

2.2驗證&確認研究的技術(shù)分析

采用相關(guān)產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導原則以及行業(yè)標準推薦的研究方法和驗收標準進(jìn)行驗證和確認,包括如下內容：

分析性能評估：

a.樣本的適用性驗證

靜脈采血與指尖采血檢測結果的一致性評價(jià)。

b.樣本的穩定性

臨床評價(jià)：

c.針對增加的樣本類(lèi)型開(kāi)展與臨床實(shí)驗室測量程序或已上市同類(lèi)產(chǎn)品的方法學(xué)比對研究。

如果分析性能評估以及臨床評價(jià)的結果顯示未發(fā)現新風(fēng)險或現有風(fēng)險顯著(zhù)改變，并且未產(chǎn)生任何非預期的安全性或有效性問(wèn)題，則支持變更。

案例9: 檢驗方法的變更

1.變更描述:

變更人乳頭瘤病毒核酸檢測試劑盒的核酸提取方法，即核酸提取試劑的裂解緩沖液配方改變。

2.變化部分對產(chǎn)品安全性、有效性可能的產(chǎn)生影響:

2.1基于風(fēng)險管理的評價(jià)

裂解緩沖液配方的改變可能影響核酸檢測試劑盒的性能。

未能識別總體風(fēng)險的變化。

2.2驗證&確認研究的技術(shù)分析

采用與產(chǎn)品注冊時(shí)相同的研究方法和驗收標準進(jìn)行研究,用來(lái)驗證樣本處理方法的改變對分析性能和/或臨床性能的潛在影響，包括如下內容：

反應體系研究：

a. 核酸提取試劑的提取效率，提取后DNA的濃度、純度和靶核酸序列的完整性。

分析性能評估：

b. 最低檢測限

c.精密度

d. 陽(yáng)性/陰性參考品符合率

e.干擾試驗

臨床評價(jià)：

f.針對樣本處理方法的改變開(kāi)展研究如果驗證和確認的結果顯示未發(fā)現新風(fēng)險或現有風(fēng)險顯著(zhù)改變，并且未產(chǎn)生任何非預期的安全性或有效性問(wèn)題，則支持變更。

案例10: 產(chǎn)品技術(shù)要求的變更

1.變更描述:

為確保產(chǎn)品符合相關(guān)行業(yè)標準的要求，對產(chǎn)品技術(shù)要求的性能指標和檢驗方法進(jìn)行變更。

2.變化部分對產(chǎn)品安全性、有效性可能的產(chǎn)生影響:

2.1基于風(fēng)險管理的評價(jià)

產(chǎn)品未發(fā)生任何變化。

根據行業(yè)標準修訂產(chǎn)品技術(shù)要求的性能指標和檢驗方法的變更未造成產(chǎn)品設計或技術(shù)原理的改變。

識別的總體風(fēng)險狀態(tài)未改變，即未出現新的風(fēng)險或現有風(fēng)險無(wú)顯著(zhù)變化。

2.2驗證&確認研究的技術(shù)分析

采用行業(yè)標準中推薦的檢驗方法進(jìn)行研究,用來(lái)驗證變更后的性能指標。

如果驗證的結果表明變更后的產(chǎn)品性能在行業(yè)標準要求的范圍內，并且與之前批準的性能聲明相比沒(méi)有顯著(zhù)降低；則支持變更。

案例11：多項變更-檢驗方法、性能指標

1.變更描述:

乙型肝炎病毒表面抗原檢測試劑盒的檢驗方法中增加濃度超出線(xiàn)性范圍上限樣本的稀釋程序,包括配合使用的樣本稀釋液.2.變化部分對產(chǎn)品安全性、有效性可能的產(chǎn)生影響:

2.1基于風(fēng)險管理的評價(jià)

檢驗方法和測量范圍的變更未造成技術(shù)原理或預期用途的改變。

識別的總體風(fēng)險狀態(tài)未改變，即未出現新的風(fēng)險或現有風(fēng)險無(wú)顯著(zhù)變化。

2.2驗證&確認研究的技術(shù)分析

采用標準化的研究方法和驗收標準進(jìn)行研究,用來(lái)驗證檢驗方法和測量范圍的變更，包括如下內容：

反應體系研究

a.樣本稀釋液的基質(zhì)效應

可報告范圍的上限

b.樣本稀釋的濃度范圍與最大稀釋倍數（考慮變異系數與倍比稀釋產(chǎn)生的總誤差）

如果驗證的結果支持變更的性能聲明且未降低產(chǎn)品的安全有效性，則支持變更。

（二）不適用于許可事項變更的情況

案例12

1.變更描述:

變更單純皰疹病毒（1型和2型）抗體檢測試劑盒的設計,同時(shí)產(chǎn)品性能聲明中的臨床靈敏度和特異性顯著(zhù)降低。

2.變化部分對產(chǎn)品安全性、有效性可能的產(chǎn)生影響:

2.1基于風(fēng)險管理的分析與評價(jià)

產(chǎn)品設計的變更會(huì )顯著(zhù)增加現有風(fēng)險。這是因為預期假陽(yáng)性的結果會(huì )增加，可能會(huì )導致受試者的精神痛苦以及過(guò)度治療（如孕婦和新生兒接受不必要的抗病毒藥物治療）。另外，預期假陰性結果的增加可能將導致診斷的延遲，從而延誤疾病的治療并可能導致疾病的意外傳播（如分娩時(shí)傳播給新生兒）。

2.2風(fēng)險可接受性評定

對于上述顯著(zhù)改變現有風(fēng)險的情況，不適用于產(chǎn)品許可事項變更。

案例13

1.變更描述:

采用免疫膠體金技術(shù)的病原體檢測產(chǎn)品的主要原材料發(fā)生變化,用于包被固相載體的抗原由天然抗原變更為重組抗原。

2.變化部分對產(chǎn)品安全性、有效性可能的產(chǎn)生影響:

2.1基于風(fēng)險管理的分析與評價(jià)

產(chǎn)品關(guān)鍵原材料抗原的實(shí)質(zhì)性變化會(huì )導致陽(yáng)性判斷值的顯著(zhù)改變，這將在影響醫療決策制定方面具有不同的臨床意義。因為樣本檢測結果處于陽(yáng)性判斷值附近的患者現在可能接受不同的診斷和治療，同時(shí)造成試劑盒的臨床性能與已批準的性能聲明相比發(fā)生顯著(zhù)變化。這表明存在新風(fēng)險或顯著(zhù)改變現有風(fēng)險。

2.2風(fēng)險可接受性評定

對于上述存在新風(fēng)險或顯著(zhù)改變現有風(fēng)險的情況，不適用于產(chǎn)品許可事項變更。