體外診斷試劑上市后，注冊人為進(jìn)一步提高產(chǎn)品質(zhì)量、滿(mǎn)足法規及標準要求或完善供應鏈等原因常需要對產(chǎn)品的原材料、生產(chǎn)工藝、反應體系、檢驗方法、預期用途等進(jìn)行變更。根據醫療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理體系要求，當上述變化可能影響到產(chǎn)品安全性、有效性時(shí)，應當評價(jià)變化可能帶來(lái)的風(fēng)險，必要時(shí)采取措施將風(fēng)險降低到可接受水平，同時(shí)應當符合相關(guān)法規的要求。

    體外診斷試劑上市后的變更管理屬于產(chǎn)品全生命周期管理的一部分，建議注冊人在對產(chǎn)品設計、生產(chǎn)工藝及質(zhì)量控制等不斷深入理解的基礎上，對變更進(jìn)行研究與分類(lèi)，并主動(dòng)對已上市產(chǎn)品進(jìn)行持續改進(jìn)和創(chuàng )新。

    一、適用范圍

    本指導原則適用于體外診斷試劑的變更注冊，即醫療器械注冊證及產(chǎn)品技術(shù)要求、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)載明的內容發(fā)生變化的情況。本指導原則涵蓋的變更情況包括體外診斷試劑變更注冊申報資料要求及說(shuō)明中綜述資料部分產(chǎn)品變更情況描述的12種情況。

    由于已上市體外診斷試劑變更的復雜性和多樣性，隨著(zhù)技術(shù)的不斷發(fā)展也可能出現新的變更情況，本指導原則舉例說(shuō)明了一般變更情況，不能涵蓋已上市產(chǎn)品的全部變更情況。對于未列舉的情況，注冊人可參考本指導原則附錄中案例，根據產(chǎn)品的特點(diǎn)和變更情況開(kāi)展研究，基于變更對產(chǎn)品安全有效性可能產(chǎn)生影響的技術(shù)分析選擇評價(jià)或研究的方法，不僅限于本指導原則列舉的內容。

    本指導原則僅反映了當前對變更涉及的技術(shù)問(wèn)題的基本認知。隨著(zhù)認知的不斷深入，評價(jià)或研究的方法也將持續更新，如果通過(guò)其他方法獲得充分的證據，證明變更對體外診斷試劑的安全性、有效性不會(huì )產(chǎn)生不利影響，也可以采用。

    二、變更管理的原則

    （一）生產(chǎn)質(zhì)量管理體系持續有效運行

    注冊人應建立與產(chǎn)品全生命周期相關(guān)的質(zhì)量管理體系并保持有效運行。建立變更控制程序，有效地識別產(chǎn)品設計和開(kāi)發(fā)的更改。當發(fā)生任何可能影響到產(chǎn)品安全性、有效性的改變時(shí)，注冊人均應在進(jìn)行風(fēng)險分析的基礎上，科學(xué)評價(jià)變更對產(chǎn)品安全性、有效性可能產(chǎn)生的影響，在此基礎上進(jìn)行相應的管理。變更控制程序一般包括更改的識別、評審、驗證、確認、批準后實(shí)施。并且應將上述控制產(chǎn)品設計和開(kāi)發(fā)更改的程序、過(guò)程及結果形成文件記錄，適用時(shí)在注冊申報資料中包含或引用上述文檔，以證明符合設計開(kāi)發(fā)更改的要求。

    產(chǎn)品設計和開(kāi)發(fā)的更改可來(lái)源于上市后風(fēng)險監測計劃，包括上市后數據采集和監測、風(fēng)險評估、設計和過(guò)程變更等。注冊人應充分積累上市后生產(chǎn)和使用過(guò)程的數據，對生產(chǎn)過(guò)程和產(chǎn)品設計的變更進(jìn)行評價(jià)和記錄。

    （二）風(fēng)險管理

    注冊人應從產(chǎn)品的預期用途和與安全性、有效性有關(guān)的特征等方面，分析并識別變更的情況對于產(chǎn)品風(fēng)險狀態(tài)的影響。應根據YY /T 0316《醫療器械風(fēng)險管理對醫療器械的應用》等標準要求，在風(fēng)險分析的基礎上，評價(jià)變更對于產(chǎn)品風(fēng)險狀態(tài)的影響。如果增加風(fēng)險則需通過(guò)實(shí)施風(fēng)險控制措施、風(fēng)險受益分析等手段進(jìn)行風(fēng)險控制。在結果顯示變更引發(fā)的剩余風(fēng)險可接受的情況下，進(jìn)行產(chǎn)品變更，并形成與產(chǎn)品變化相關(guān)的產(chǎn)品風(fēng)險管理資料。

    對于同時(shí)發(fā)生多項變更的情況，注冊人應分別評估每項變更，并將這些變更作為整體綜合考慮對產(chǎn)品安全有效性的影響。對于與產(chǎn)品配合使用的其他產(chǎn)品發(fā)生變更的情形（例如提取試劑，樣本保存液等），注冊人應評估變更對包括產(chǎn)品在內的檢測系統安全有效性的影響。

    三、體外診斷試劑變更注冊評價(jià)流程

    體外診斷試劑發(fā)生變化均應通過(guò)質(zhì)量管理體系進(jìn)行控制，如涉及醫療器械注冊證及其附件載明的內容發(fā)生變化，需進(jìn)行變更備案或變更注冊（圖1）。

                         圖1

    注冊人名稱(chēng)和住所、代理人和代理人住所變化，境內體外診斷試劑生產(chǎn)地址變化并已辦理相應的生產(chǎn)許可，屬于需要變更備案的事項。

    對于注冊證及其附件載明的其他內容發(fā)生變化的，一般需要進(jìn)行變更注冊。

    根據117號文發(fā)生的說(shuō)明書(shū)變化，可由注冊人自行修訂。

    變更注冊事項的情形較多，注冊人需根據具體變更內容進(jìn)行風(fēng)險分析和技術(shù)評價(jià)。綜合風(fēng)險/受益分析，確定產(chǎn)品是否適宜進(jìn)行變更。

    （一）可直接確定不增加風(fēng)險的情形

    1.產(chǎn)品名稱(chēng)文字性變化。

    2.不影響性能或穩定性的包裝規格變化：產(chǎn)品組成的最小包裝不變，僅包裝數量發(fā)生變化。

    3.說(shuō)明書(shū)中增加警示信息。

    4.刪除適用機型。

    5.進(jìn)口體外診斷試劑生產(chǎn)地址的文字變化。

    6.其他不影響產(chǎn)品性能的變化。

    （二）有潛在風(fēng)險/可能風(fēng)險的情形

    大部分的變更屬于有潛在風(fēng)險的情形，即產(chǎn)品發(fā)生的變化有導致新風(fēng)險或改變現有風(fēng)險的可能性。需要進(jìn)行非臨床研究和/或臨床評價(jià)，確定不增加風(fēng)險，或者雖然提高了部分風(fēng)險，但是剩余風(fēng)險可接受，同時(shí)顯著(zhù)提高受益，這種情況下建議進(jìn)行變更注冊。如果產(chǎn)品變化導致風(fēng)險增加，且未顯著(zhù)提高受益，例如產(chǎn)品性能指標降低等，則不建議變更。

    非臨床的試驗研究主要包括主要原材料研究，生產(chǎn)工藝研究，反應體系研究、檢驗報告，分析性能研究，穩定性研究，陽(yáng)性判斷值或參考區間研究等。

    臨床評價(jià)方式主要包括臨床試驗和免于進(jìn)行臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價(jià)。根據變更可能導致的潛在風(fēng)險，選擇需要進(jìn)行的非臨床研究和/或臨床評價(jià)。

    1.包裝規格變化

    包裝規格變化時(shí)，需要根據變更前后包裝規格的具體差異，識別潛在風(fēng)險，并針對這些風(fēng)險因素進(jìn)行驗證。例如變更前后包裝規格的包裝形式（如PCR檢測產(chǎn)品大包裝和單管單人份包裝）、反應形式（如膠體金檢測卡型、杯型）存在差異，應進(jìn)行變更后包裝規格的分析性能研究。包裝形式、裝量或容器等發(fā)生變化，導致其蒸發(fā)、損耗等風(fēng)險增加，應考慮產(chǎn)品的貨架有效期、使用穩定性等是否發(fā)生變化，進(jìn)行對應的穩定性研究。

    2.產(chǎn)品儲存條件及有效期變化

    產(chǎn)品儲存條件及有效期變化需要進(jìn)行穩定性研究。

    3.適用儀器變化

增加適用機型，需要采用新增機型進(jìn)行性能研究?？砂凑招阅芙⒌姆绞竭M(jìn)行研究，亦可在比較新增機型與變更前機型工作原理、檢測方法、反應條件控制、信號處理等方面一致的前提下，基于風(fēng)險分析對已批準產(chǎn)品的性能指標進(jìn)行合理驗證。由于不同機型的操作一般存在差異，所以無(wú)論進(jìn)行性能建立還是性能驗證，其中的精密度研究均推薦采用新增機型進(jìn)行室內精密度研究。新增機型的所有性能研究結果一般應不低于變更前機型。

進(jìn)行機載穩定性研究。

    在性能研究過(guò)程中，還應關(guān)注采用變更前后機型檢測獲得的量值/信號值是否存在差異，如果存在差異，需要考慮陽(yáng)性判斷值是否發(fā)生變化。

    4.陽(yáng)性判斷值或參考區間變化

    陽(yáng)性判斷值變化，一般需要進(jìn)行陽(yáng)性判斷值研究，并進(jìn)行臨床評價(jià)。

    參考區間變化，應進(jìn)行參考區間的建立或驗證。

    5.第三類(lèi)體外診斷試劑原材料變化

    對于產(chǎn)品技術(shù)要求附錄中載明的原材料變化，未實(shí)質(zhì)構成新產(chǎn)品的情形，例如DNA聚合酶、dNTP等參與核心反應體系的原材料及內標變化等，需要對變化后的原材料進(jìn)行研究，確保原材料質(zhì)量標準不降低。產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、反應體系、分析性能、陽(yáng)性判斷值或參考區間、穩定性、臨床性能等可能會(huì )受到原材料變化的影響，需要在風(fēng)險分析的基礎上，針對原材料的固定搭配組合重新進(jìn)行研究。提交前述研究資料，主要原材料研究資料，產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗報告。

    6.第三類(lèi)體外診斷試劑生產(chǎn)工藝變化

    第三類(lèi)體外診斷試劑產(chǎn)品技術(shù)要求中載明的生產(chǎn)工藝內容發(fā)生變化，需要進(jìn)行生產(chǎn)工藝研究，確認變更后生產(chǎn)工藝的合理性，并進(jìn)行非臨床研究，必要時(shí)進(jìn)行臨床評價(jià)。

    7.反應體系變化

     反應體系包括樣本的制備方式（采集和處理）、樣本要求、樣本用量、試劑用量、反應條件、校準方法（如有）、質(zhì)控方法、結果判讀方式等。對于產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中載明的反應體系發(fā)生變化的情形，需要對變化后的反應體系進(jìn)行研究，確認變更后反應體系的合理性，并進(jìn)行分析性能研究。對比變更前后產(chǎn)品性能和量值/信號值的差異，考慮陽(yáng)性判斷值是否發(fā)生變化。反應體系如樣本用量、試劑用量、反應條件等要素的顯著(zhù)變化，還需進(jìn)行臨床評價(jià)。

    如產(chǎn)品組成發(fā)生變化，還需考慮進(jìn)行穩定性研究。

    8.進(jìn)口體外診斷試劑生產(chǎn)地址變化

    進(jìn)口體外診斷試劑生產(chǎn)地址發(fā)生變化，需要使用在新的生產(chǎn)地址生產(chǎn)的試劑進(jìn)行分析性能研究。

    9.適用的樣本類(lèi)型變化

    可比樣本，一般指性能指標相同、陽(yáng)性判斷值或參考區間相同、預期人群一致、臨床意義相同等。反之，則應視為不可比樣本。

    可比性樣本：對具有可比性的樣本類(lèi)型，可選擇具有統計學(xué)意義數量的樣本進(jìn)行樣本一致性的同源比對研究。

    不可比樣本：對于不具有可比性的樣本類(lèi)型，應對每種樣本類(lèi)型分別進(jìn)行分析性能評估、陽(yáng)性判斷值或參考區間研究、臨床評價(jià)。    

    增加的樣本類(lèi)型，還需對新增的樣本類(lèi)型進(jìn)行穩定性研究。

    10.適用人群變化，臨床適應證變化

    適用人群變化，臨床適應證發(fā)生變化，原則上需要進(jìn)行臨床評價(jià)，如涉及產(chǎn)品分析性能、陽(yáng)性判斷值或參考區間、企業(yè)參考品等變化的需進(jìn)行相應研究。

    11.產(chǎn)品技術(shù)要求、說(shuō)明書(shū)變化

    產(chǎn)品技術(shù)要求、說(shuō)明書(shū)變化可能涉及上述任何情形，需要根據具體變化內容，進(jìn)行判斷。如技術(shù)要求中的性能指標或檢驗方法發(fā)生變化，需提交檢驗報告。

    對于涉及產(chǎn)品臨床性能的變化，包括非臨床研究結果顯示影響臨床性能的變化，均需要進(jìn)行臨床評價(jià)。

    （三）實(shí)質(zhì)構成新產(chǎn)品的情形

    對于參與核心反應體系的抗原、抗體來(lái)源改變或引物、探針核酸序列改變等情形，產(chǎn)品的核心反應將發(fā)生變化，實(shí)質(zhì)上構成了新產(chǎn)品，需要對變化后的產(chǎn)品重新進(jìn)行驗證、確認，并按照產(chǎn)品注冊進(jìn)行辦理。

    產(chǎn)品的核心技術(shù)原理等發(fā)生實(shí)質(zhì)性改變，或者發(fā)生其他重大改變、對產(chǎn)品安全有效性產(chǎn)生重大影響，實(shí)質(zhì)上構成新的產(chǎn)品的，不適用變更注冊，應當按照產(chǎn)品注冊進(jìn)行辦理。

    本指導原則對大部分的變更注冊提供了分析及評價(jià)思路，對于本文未涵蓋的其他可能改變產(chǎn)品安全有效性的變化，可參考本文的評價(jià)流程和案例進(jìn)行分析評價(jià)。

    四、申報資料

    變更注冊申報資料請參考體外診斷試劑變更備案/變更注冊申報資料要求及說(shuō)明，下面僅對部分內容進(jìn)行強調。

    （一）綜述

    變更情況應清晰描述每項變更申請所對應的產(chǎn)品變化并考慮各種變更情況的關(guān)聯(lián)，可參考注冊申報資料中綜述資料適用部分給出變化對比以及涉及變化部分內容的說(shuō)明。

    （二）非臨床研究

    注冊人應根據具體變更情況，在風(fēng)險管理和技術(shù)分析的基礎上，基于變更對產(chǎn)品安全性、有效性的影響，采用適當的方法進(jìn)行相應的研究。

    推薦使用標準化的研究方法或經(jīng)驗證確認的方法（如相關(guān)技術(shù)審查指導原則，行業(yè)公認的性能評價(jià)指南推薦的研究方法等）用于評價(jià)變更對產(chǎn)品安全性、有效性的影響。如采用其他替代方法，應充分說(shuō)明其科學(xué)合理性。評價(jià)的結果應充分證明變更未對于產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響。

    （三）臨床評價(jià)

    注冊人可將變更后的產(chǎn)品與已獲批的變更前產(chǎn)品或者境內已上市的同類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行比較研究。具體請參照《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則》或《免于進(jìn)行臨床試驗的體外診斷試劑方法學(xué)比對技術(shù)指導原則》進(jìn)行臨床評價(jià)。

五、起草單位

國家藥品監督管理局醫療器械技術(shù)審評中心

 

 

 

 

 

 

 

 

附錄：變更案例

    案例1: 適用儀器的變更

    1.變更描述:

    采用化學(xué)發(fā)光法的定量檢測試劑盒，在其適用儀器的系列中增加新的型號。

    2.變更對產(chǎn)品安全性、有效性影響的技術(shù)分析

    比較增加機型的工作原理、檢測方法、反應條件控制、信號處理、數據獲取和解讀方式、分析前處理步驟等方面與原機型的差異。

    如增加機型的性能與原機型存在差異，應評價(jià)新的儀器型號對試劑盒分析性能及使用穩定性的影響，例如準確度、精密度、測量區間及可報告區間、空白限、檢出限及定量限、機載穩定性、參考區間（如適用）等。如增加機型的性能與原機型相同，可對已建立的性能指標進(jìn)行合理驗證。驗證結果需表明試劑性能無(wú)變化。

    案例2: 第三類(lèi)體外診斷試劑原材料的變更

    1.變更描述:

    單克隆抗體是CD20檢測試劑盒（流式細胞儀法）的主要原材料，其生產(chǎn)過(guò)程發(fā)生變更。變更前后單克隆抗體的克隆號不變，制備工藝改變，而技術(shù)指標和質(zhì)量標準未發(fā)生變化。

    2.變更對產(chǎn)品安全性、有效性影響的技術(shù)分析

    非臨床研究：

    主要原材料和生產(chǎn)工藝研究：詳述單克隆抗體的制備及生產(chǎn)過(guò)程；研究并比較變更前后抗體的技術(shù)指標，質(zhì)量標準應無(wú)變化。另外研究生產(chǎn)工藝關(guān)鍵步驟的質(zhì)量控制要求及質(zhì)控方法，提供制備工藝和方法的驗證資料。

    如果主要原材料和生產(chǎn)工藝研究結果顯示變更前后抗體的質(zhì)量標準未降低，則對產(chǎn)品的分析性能、穩定性、陽(yáng)性判斷值等進(jìn)行合理驗證。涉及產(chǎn)品要求變化的，還需提交產(chǎn)品檢驗報告。

    臨床評價(jià)：

    對變更前后的產(chǎn)品進(jìn)行比較研究。

    案例3: 第三類(lèi)體外診斷試劑原材料的變更

    1.變更描述:

    引物、探針是腫瘤突變基因檢測試劑的核心反應體系原材料，其供應商由A改為B。變更前后引物、探針核酸序列不變，質(zhì)量標準未降低。

    2.變更對產(chǎn)品安全性、有效性影響的技術(shù)分析

    非臨床研究：

    主要原材料研究：研究并比較變更前后引物、探針的各項技術(shù)指標，應不低于原供應商提供的質(zhì)量標準。

    如果主要原材料研究結果顯示變更前后質(zhì)量標準未降低，則對產(chǎn)品的分析性能、穩定性、陽(yáng)性判斷值等進(jìn)行合理驗證。涉及產(chǎn)品技術(shù)要求變化的，還需提交產(chǎn)品檢驗報告。

    臨床評價(jià)：

    對變更前后的產(chǎn)品進(jìn)行比較研究。

    案例4: 反應體系的變更

    1.變更描述:

    傳染性病原體核酸檢測試劑盒的內標由外源添加改為內源基因，同時(shí)調整反應體系。

    2.變更對產(chǎn)品安全性、有效性影響的技術(shù)分析

    非臨床研究：

    反應體系研究：通過(guò)企業(yè)參考品的功能性試驗等方式進(jìn)行研究，包括變更前后的核酸提取和反應體系等。

    企業(yè)參考品驗證，精密度，檢出限，包容性，分析特異性，陽(yáng)性判斷值研究等。

    對穩定性進(jìn)行合理驗證。

    臨床評價(jià)：

    對變更后的產(chǎn)品進(jìn)行臨床評價(jià)。

    案例5：臨床適應證的變更

    1.變更描述:

人類(lèi)基因檢測試劑盒原預期用途為骨髓異常綜合征（MDS）的輔助診斷，現增加用于急性髓系白血病(AML)的復發(fā)監測。

    2.變更對產(chǎn)品安全性、有效性影響的技術(shù)分析

    非臨床研究：

    分析性能評估：如樣本穩定性，準確度，精密度，檢出限，分析特異性等。涉及產(chǎn)品要求變化的，還需提交產(chǎn)品檢驗報告。

    陽(yáng)性判斷值研究：基于經(jīng)治療后緩解的AML患者的參考區間，確定產(chǎn)品用于區分經(jīng)治療后緩解或者復發(fā)的AML患者的陽(yáng)性判斷值。

    臨床評價(jià)：

    針對新增預期用途開(kāi)展臨床評價(jià)。

    案例6: 與產(chǎn)品配合使用的其他產(chǎn)品發(fā)生變更

    1.變更描述:

    增加與核酸檢測試劑盒配合使用的核酸提取試劑。

    2.變更對產(chǎn)品安全性、有效性影響的技術(shù)分析

非臨床研究：

    反應體系研究：包括核酸提取試劑的提取效率，提取后核酸的純度、濃度、抗干擾能力、精密度等；應不低于已獲批配合使用的核酸提取試劑的性能。

    分析性能評估：如精密度，檢出限，干擾研究等

    臨床評價(jià)：

    如果非臨床研究的結果顯示變更后產(chǎn)品的性能與已批準的性能聲明相比具有顯著(zhù)差異并且影響臨床性能，則應開(kāi)展臨床評價(jià)。

    案例7:參考區間變化

    1.變更描述:

    考慮地理、人種、性別或年齡等因素的差異，變更腫瘤標志物檢測試劑的參考區間。

    2.變更對產(chǎn)品安全性、有效性影響的技術(shù)分析

    非臨床研究：

    參考區間研究：納入參考個(gè)體樣本，采用相關(guān)指導原則推薦的方法建立參考區間。

    案例8:適用的樣本類(lèi)型、臨床適應癥變化

    1.變更描述:

    人表皮生長(cháng)因子受體2基因擴增檢測試劑盒（熒光原位雜交法）的樣本類(lèi)型原為經(jīng)10%中性緩沖福爾馬林固定、石蠟包埋的乳腺癌組織切片樣本，增加胃癌組織切片樣本。

    2.變更對產(chǎn)品安全性、有效性影響的技術(shù)分析

    非臨床研究：

    分析性能評估：如樣本穩定性，靈敏度，陰陽(yáng)性符合率，精密度等。涉及產(chǎn)品要求變化的，還需提交產(chǎn)品檢驗報告。

    陽(yáng)性判斷值研究：建立以及驗證產(chǎn)品對于胃癌適應證的陽(yáng)性判斷值。

    臨床評價(jià)：

    針對胃癌適應證開(kāi)展臨床評價(jià)。

案例9: 增加校準品

1.變更描述:

原試劑盒不包含校準品，現增加校準品，增加的校準品溯源與原產(chǎn)品溯源一致。

2.變更對產(chǎn)品安全性、有效性影響的技術(shù)分析

應提供校準品的組成、原材料的來(lái)源及制備方法、有關(guān)生物安全性方面說(shuō)明、預期用途等內容。應提供量值溯源資料并評價(jià)新增校準品與原產(chǎn)品注冊時(shí)驗證校準品的溯源一致性和互換性。對試劑的分析性能進(jìn)行驗證，提供新增校準品分析性能、穩定性的研究資料。涉及產(chǎn)品技術(shù)要求變化的，還需提交產(chǎn)品檢驗報告。