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公司新聞

體外診斷試劑穩定性研究 注冊審查指導原則(征求意見(jiàn)稿)

本指導原則旨在指導注冊申請人對體外診斷試劑穩定性進(jìn)行充分的研究,并整理形成注冊申報資料,同時(shí)也為技術(shù)審評部門(mén)審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對體外診斷試劑穩定性研究的一般要求,申請人應依據產(chǎn)品的具體特性確定其中內容是否適用,若不適用,需具體闡述理由及相應的科學(xué)依據,并依據產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導性文件,但不包括審評審批所涉及的行政事項,亦不作為法規強制執行,應在遵循相關(guān)法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其他方法,也可以采用,但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。

本指導原則是在現行法規、標準體系及當前認知水平下制定的,隨著(zhù)法規、標準的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,本指導原則相關(guān)內容也將適時(shí)進(jìn)行調整。

、適用范圍

體外診斷試劑(含校準品、質(zhì)控品)在制造商規定條件內(儲存、運輸、使用等)保持其性能特性的能力稱(chēng)之為穩定性,通常使用時(shí)間、次數等進(jìn)行量化。本指導原則適用于體外診斷試劑以下研究類(lèi)型:

(一)實(shí)時(shí)穩定性

實(shí)時(shí)期穩定性,也稱(chēng)貨架穩定性,用于確定產(chǎn)品的有效期。在制造商規定的儲存條件下、直至失效期的時(shí)間段內,體外診斷試劑在其原始包裝內應保持其性能特性。

(二)使用穩定性

使用穩定性用于確定產(chǎn)品在投入使用后保持其性能特性的時(shí)間或次數等。申報產(chǎn)品可根據產(chǎn)品特性和使用情況提供不同類(lèi)型的使用穩定性聲明,如開(kāi)瓶/開(kāi)封穩定性、復溶穩定性、機載穩定性、凍融次數等。如涉及校準品,還應提交校準頻率或校準穩定性研究。

(三)運輸穩定性

運輸穩定性用于驗證運輸過(guò)程中環(huán)境條件的變化對體外診斷試劑實(shí)時(shí)和使用穩定性聲明的影響。

申請人可通過(guò)加速穩定性研究、相似產(chǎn)品的研發(fā)經(jīng)驗探索性外推申報產(chǎn)品穩定性,但說(shuō)明書(shū)中穩定性聲明應基于醫療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理體系下生產(chǎn)的申報產(chǎn)品的真實(shí)測試數據。

本指導原則適用于體外診斷試劑產(chǎn)品注冊和變更注冊涉及的穩定性研究,包括申報資料中的部分要求,其他未盡事宜,應當符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》等相關(guān)法規的要求。

、注冊審查要點(diǎn)

(一)檢測用材料及樣本要求

1.待評價(jià)試劑要求

在保證產(chǎn)品原材料和生產(chǎn)工藝穩定可靠的基礎上,應采用符合醫療器械質(zhì)量管理體系相關(guān)要求的條件下生產(chǎn)的體外診斷試劑進(jìn)行穩定性評價(jià)。申請人研發(fā)實(shí)驗室配制試劑的穩定性研究資料不作為注冊資料提交。

2.檢測系統要求

體外診斷試劑的檢測系統是指由樣本處理用產(chǎn)品、檢測試劑、校準品、質(zhì)控品、檢驗設備等構成的,可完成樣本從處理到最終結果報告所有階段的組合。穩定性研究中檢測系統應與說(shuō)明書(shū)聲稱(chēng)保持一致。除待評價(jià)試劑外,申請人應明確檢測系統其他組成部分的基本信息,如產(chǎn)品/儀器名稱(chēng)、規格和型號、批號、注冊人名稱(chēng)、注冊證號/貨號等。這些配套材料應盡可能限于單個(gè)批次,以避免批間變化對穩定性評估的潛在影響。如研究過(guò)程中檢測系統其他部分發(fā)生變化,必要時(shí),應評估其對穩定性研究的影響。

研究中機型應選擇說(shuō)明書(shū)聲稱(chēng)適用機型之一。機載穩定性應選擇所有機型進(jìn)行真實(shí)機載研究,如不同機型間試劑倉設計、進(jìn)樣模式、溫濕度范圍等無(wú)差異,也可選擇代表性機型研究。

3.檢測樣本要求

模擬待測組分或基質(zhì)、質(zhì)控品等不能完全代表真實(shí)樣本屬性,穩定性研究應采用可穩定保存的、與預期適用的樣本,優(yōu)先選用真實(shí)臨床樣、真實(shí)樣本基質(zhì)或符合相關(guān)指導原則的企業(yè)參考品。對于難以長(cháng)期穩定保存或難以獲得等的樣本,可在不同時(shí)間點(diǎn)使用經(jīng)申請人定值的樣本,也可考慮模擬等方式代替,并提交合理依據。根據樣本適用性研究,對具有可比性的樣本類(lèi)型,可選擇一種樣本類(lèi)型進(jìn)行穩定性評價(jià);對于不具有可比性的樣本類(lèi)型,應對每種樣本類(lèi)型分別進(jìn)行穩定性評價(jià)。

檢測用樣本應包含不同濃度水平,以確保聲稱(chēng)測量區間內檢測的穩定性,一般應包括低濃度、中濃度、高濃度、應盡量包括醫學(xué)決定水平(如有)等。

(二)檢驗批次

基于不同評價(jià)目的或研究類(lèi)型,檢驗所需最少批次也不同,基本要求如下:

1.實(shí)時(shí)穩定性研究,需要3批試劑。

2.使用穩定性研究,需要1批試劑。

3.運輸穩定性研究,需要1批試劑。

4.延長(cháng)有效期聲稱(chēng),除需使用3批試劑進(jìn)行實(shí)時(shí)穩定性研究外,還需使用1批試劑進(jìn)行使用穩定性。

如產(chǎn)品存在不同包裝形式,應詳細提交包裝材料、容器設計、密閉系統、裝量等圖文對比,如差異較大,應分別進(jìn)行穩定性評價(jià)。

對于其他特殊情況,申請人應結合產(chǎn)品特性、生產(chǎn)工藝及反應體系研究、風(fēng)險評估等資料,在上述最少所需批次、包裝形式的基礎上增加驗證。 

(三)評價(jià)指標

申請人應根據產(chǎn)品特性、產(chǎn)品設計輸入要求、相似產(chǎn)品的穩定性研究經(jīng)驗,選擇能反映在儲存期間產(chǎn)品質(zhì)量、安全性或有效性潛在變化的指標。定量檢測試劑建議至少包括檢出限、重復性、線(xiàn)性,定性檢測試劑建議至少包括陰陽(yáng)性符合率、檢出限、重復性,校準品質(zhì)控品建議進(jìn)行被測量漂移(被測量隨時(shí)間的變化)。應明確評價(jià)指標在每一時(shí)間點(diǎn)的重復次數。

評價(jià)指標應盡量設置為客觀(guān)、可量化指標,如膠體金定性試劑,可設置基于色度評分的顏色變化指標。

(四)驗收標準

基于二、(三)評價(jià)指標的選擇,申請人應在試驗設計之初確定每項評價(jià)指標的合理可接受標準,如最大容許漂移限值、置信區間、變異系數等。結合產(chǎn)品預期適用人群、受益/風(fēng)險分析,申請人應針對指標設置的合理性提交依據。

(五)儲存條件

體外診斷試劑穩定性受多種因素的影響,如溫度、濕度、光照等。申請人應明確申報產(chǎn)品儲存條件具體范圍,如冷藏2~8℃,冷凍-20℃±5、開(kāi)封后濕度60%~80%,機載溫度2~8等,并在聲稱(chēng)“最差條件下”進(jìn)行整個(gè)時(shí)間段穩定性研究。

溫度是穩定性研究中的主要影響因素。對于儲存溫度范圍跨度較大的產(chǎn)品,應考慮至少在上限和下限進(jìn)行試驗。對于儲存溫度范圍較窄的產(chǎn)品,可在范圍內單個(gè)溫度進(jìn)行試驗,如2~8可選擇5。

對于開(kāi)封后可儲存、需要復溶、反復凍融等的產(chǎn)品,應根據具體情況對使用過(guò)程中涉及的條件(如溫度、濕度)和使用頻率設計相應的穩定性試驗。

運輸穩定性應充分考慮運輸路線(xiàn)、交通工具、運輸距離/時(shí)間、裝載模式、極端低溫/高溫、儲存后運輸等運輸中可能遇到的各種條件;對于需要冷鏈運輸的產(chǎn)品,應盡可能對產(chǎn)品脫冷鏈的溫度、次數、總時(shí)間等制定相應要求。結合對實(shí)際運輸條件和產(chǎn)品包裝的認知及調查,申請人可設置多種環(huán)境因素及其序列變化來(lái)模擬產(chǎn)品可能遇到最差情況,這些因素可能包括高溫、低溫、凍融循環(huán)、機械應力(如跌落、振動(dòng)、堆放)等。

(六)評價(jià)時(shí)間

實(shí)時(shí)穩定性整個(gè)研究中至少設置四個(gè)時(shí)間點(diǎn):開(kāi)始(T0)、中間(Ti、聲稱(chēng)時(shí)間點(diǎn)(TN)、超出聲稱(chēng)時(shí)間點(diǎn)(TN+1)。開(kāi)始時(shí)間點(diǎn)(T0)應盡可能接近生產(chǎn)時(shí)間,超出聲稱(chēng)時(shí)間點(diǎn)(TN+1)建議聲稱(chēng)時(shí)間之后為聲稱(chēng)時(shí)間之后10%至20%的時(shí)間范圍或其他合理范圍,為不確定性預留空間。在此基礎上,建議申請人合理增加若干中間時(shí)間點(diǎn),以便識別早期漂移。

使用穩定性應根據實(shí)際使用情況、結合產(chǎn)品有效期,對開(kāi)瓶、凍融等設置合理時(shí)間間隔。對于開(kāi)瓶穩定性較短的產(chǎn)品,建議取近效期末產(chǎn)品進(jìn)行開(kāi)瓶穩定性研究。

運輸穩定性應將真實(shí)運輸或模擬運輸后保存至有效期末,運輸開(kāi)始時(shí)間盡量接近生產(chǎn)時(shí)間,以確定產(chǎn)品穩定性聲明是否受到運輸條件的影響。

(七)試驗設計

大多數體外診斷試劑適用于經(jīng)典的穩定性研究設計,即 研究開(kāi)始時(shí)將產(chǎn)品置于儲存條件下,并在規定的時(shí)間點(diǎn)取出進(jìn)行試驗,不同時(shí)間點(diǎn)結果與T0進(jìn)行比較。經(jīng)典穩定性研究設計易帶入測量程序的長(cháng)期變異,如樣本的不穩定性、配套試劑批次變更、操作人員變動(dòng)、儀器的維護或變更等,因此研究中應注意盡量減少這類(lèi)變異。

根據產(chǎn)品保存情況及凍融耐受度等條件,申請人也可在提交充分依據的基礎上選擇其他設計類(lèi)型,如同步穩定性研究設計或參比錨定實(shí)時(shí)研究設計等。

(八)試驗方案

穩定性結論應在預先設計的方案所產(chǎn)生的數據基礎上獲得。研究開(kāi)始前,申請人應針對待測產(chǎn)品中所有組分(試劑、校準品、質(zhì)控品)制定詳細試驗方案。包括但不限于:研究?jì)热?,?shí)時(shí)穩定性、凍融穩定性、機載穩定性等;產(chǎn)品名稱(chēng)、包裝規格、批次;配套產(chǎn)品/儀器背景信息,如注冊證號/貨號、批號、儀器型號、注冊人名稱(chēng)等;待測樣品信息,如樣本類(lèi)型、來(lái)源、儲存條件等;試驗設計;儲存條件,包括運輸條件、使用條件等;評價(jià)指標及驗收標準;檢驗時(shí)間點(diǎn)及間隔;數據分析方法;及其他與穩定性研究相關(guān)內容。

(九)研究報告

穩定性研究應在建立合理的評價(jià)指標和可接受的驗收標準基礎上、根據實(shí)時(shí)研究數據,對不同評價(jià)指標分別進(jìn)行分析,并對產(chǎn)品穩定性試驗結果進(jìn)行綜合評價(jià)。

1.穩定性研究報告應包括:遵循的研究方案;產(chǎn)品 /配套產(chǎn)品/待測樣本信息;原始研究數據,包括產(chǎn)品批次、樣本編號、具體溫度/濕度、實(shí)測數值等;數據分析和總結;結論等。

2.數據分析和總結

每個(gè)檢測樣本和每個(gè)批次產(chǎn)品在不同時(shí)間點(diǎn)采集的穩定性數據應進(jìn)行趨勢分析。根據驗收標準的不同,評價(jià)指標應選擇相應的分析方法:對于半定量數據結果或不發(fā)生顯著(zhù)變化的指標,如顯色范圍不超過(guò)1個(gè)色度、pH7.5±0.1等,可直接根據原始數據明確是否符合驗收標準,而無(wú)需進(jìn)行正式統計分析;對于試驗結果隨時(shí)間發(fā)生變化或需進(jìn)行數據處理的指標,如被測量漂移、精密度等,應進(jìn)行離群值檢驗、線(xiàn)性回歸分析、CV分析等。

3.結論

申請人應明確產(chǎn)品的儲存條件、開(kāi)瓶條件、凍融次數等,通過(guò)穩定性研究結果的分析和綜合評估,明確產(chǎn)品穩定性結論,并在說(shuō)明書(shū)【儲存條件及有效期】項下簡(jiǎn)要描述。當不同生產(chǎn)批次所獲得的穩定性持續時(shí)間不同時(shí),有效期結論應設為所有批次中的最短時(shí)間。

三、參考文獻

[1] 國家市場(chǎng)監督管理總.體外診斷試劑注冊與備案管理辦法:國家市場(chǎng)監督管理總局令第48[Z].

[2] 國家藥品監督管理局.關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告:國家藥品監督管理局公告2021年第122[Z].

[3] GB/T 29791.1-2013,體外診斷醫療器械制造商提供的信息(標示)第1部分:術(shù)語(yǔ)、定義和通用要[S].

[4] CLSI. Evaluation of Stability of In Vitro Medical Laboratory Test Reagents. 2nd ed. CLSI guideline EP25. Clinical and Laboratory Standards Institute; 2023.

[5] YY/T 1579-2018, 體外診斷醫療器械體外診斷試劑穩定性評價(jià)[S].

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